2025 年 4 月 8 日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准百时美施贵宝公司的双免疗法——纳武利尤单抗（欧狄沃，俗称O药）+伊匹木单抗（逸沃，俗称Y药）用于治疗患有不可切除或转移性微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）结直肠癌（CRC）成人和 ≥12 岁儿童患者。同时配资之家公司，FDA还将纳武利尤单抗单药针对接受过氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗后进展的MSI-H/dMMR转移性CRC成人和 ≥12 岁儿童患者的加速批准转为常规批准。
▲FDA批准纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于不可切除或转移性MSI-H/dMMR结直肠癌
获批依据
此项联合疗法的有效性评估是基于CheckMate 8HW研究（NCT04008030）。
研究设计
展开剩余89%这是一项随机、三臂、开放标签研究，入组了既往未接受免疫治疗的MSI-H/dMMR不可切除或转移性CRC患者。患者以 2:2:1 的比例随机接受以下方案之一：①每三周接受 240 mg纳武利尤单抗和 1 mg/kg伊匹木单抗治疗，最多 4 次，然后每四周接受 480 mg纳武利尤单抗维持治疗；②每两周接受 240 mg纳武利尤单抗，共 6 次，然后每四周接受 480 mg纳武利尤单抗维持治疗；③研究者选择的化疗方案。
▲研究设计
主要疗效结果指标是盲法独立中央审查（BICR）确认的无进展生存期（PFS），根据RECIST v1.1标准通过对以下预先指定的集中确认MSI-H/dMMR状态的患者进行评估：①一线治疗：纳武利尤单抗+伊匹木单抗 vs 化疗；②全线治疗：纳武利尤单抗+伊匹木单抗 vs 纳武利尤单抗单药。
研究结果
2024 年ASCO-GI大会上公布了纳武利尤单抗+伊匹木单抗一线治疗的数据。双免组的中位PFS尚未达到（NR），而化疗组仅为 5.9 个月，O+Y双免方案将疾病进展或死亡风险显著降低 79%（HR 0.21，95%CI 0.13-0.35，P < 0.0001），两组 2 年PFS率分别是72% vs 14%。这是首次在III期研究中证实双免疫联合疗法对比标准化疗在MSI-H/dMMR mCRC一线治疗中可为患者带来显著临床获益，展现了双免方案巨大的临床应用潜力。
▲一线治疗无进展生存期（PFS）数据
2025 年ASCO GI会议进一步公布了双免方案「O+Y」和纳武利尤单抗单药「O」的对比结果。数据显示研究最短随访时间为 16.7 个月，中位PFS分别是NR vs 39.3 个月，「O+Y」双免方案将疾病进展或死亡风险降低 38%（HR 0.62，95%CI 0.48-0.81，P = 0.0003）。最新数据中，「O+Y」双免组的ORR也得到显著提升，两组分别为 71% vs 58%（P = 0.0011）。
▲全线治疗PFS数据
安全性
在安全性方面，CheckMate-8HW研究显示「O+Y」双免方案的安全性良好，未发现新的安全信号。2024 年ASCO GI报道数据显示双免方案的 3/4 级治疗相关不良事件（TRAE）发生率低于化疗，两组分别为 23% vs 48%。2025 年ASCO GI报道数据中，「O+Y」双免方案显示出与免疫单药治疗一致的可控安全性，两组 3/4 级TRAE发生率分别为 22% vs 14%，未发现新的安全性信号。双免方案 3/4 级治疗TRAE发生率与 2024 年公布的双免 vs 化疗的安全性数据相似。
▲2024 ASCO GI大会上公布的安全性数据
▲2025 ASCO GI大会上公布的安全性数据
相关背景
dMMR/MSI-H结直肠癌
MSI-H/dMMR型CRC患者目前占全部CRC患者的 5% 左右[4]，该类型属于CRC中的特殊群体，治疗手段和错配修复完整（pMMR）CRC患者不同，具体表现为对于免疫治疗较为敏感。在mCRC领域中，CheckMate-142研究初步探索了双免疫方案是否可为MSI-H/dMMR患者带来良好疗效和长期生存。结果显示，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（O+Y）一线治疗的客观反应率（ORR）高达 71%，且毒性较低，和化疗相比具有优势[5]。在此基础上，确证性CheckMate-8HW研究应运而生。结果显示，「O+Y」双免疗法用于MSI-H/dMMR mCRC患者一线治疗疗效卓越，和化疗相比可显著降低患者疾病进展或死亡风险，结果令人振奋。同时方案显示出良好的安全性，为MSI-H/dMMR患者提供了非常有效且毒性可耐受的治疗选择。
纳武利尤单抗+伊匹木单抗（O+Y）
目前O+Y双药疗法已在中国获批上市，具体情况如下：①基于CheckMate 743研究的结果，2021 年 6 月 10 日获NMPA附条件批准，用于不可手术切除的、初治的非上皮样恶性胸膜间皮瘤成人患者；②基于CheckMate 8HW研究的结果，2024 年 10 月 14 日获NMPA批准用于不可切除或转移性MSI-H/dMMR CRC患者的一线治疗，这也是O+Y方案用于MSI-H/dMMR CRC一线治疗的全球首个批准；③基于CheckMate-9DW研究的结果，2025 年 3 月 31 日获NMPA批准用于不可切除或晚期肝细胞癌成人患者的一线治疗。
▲O+Y获NMPA批准情况
除了此次获批的适应症外，O+Y双药疗法已在美国获批多项适应症，具体情况如下：①2015 年 9 月 30 日获FDA加速批准，用于治疗BRAF V600野生型、不可切除或转移性黑色素瘤患者；②基于CheckMate 214研究的结果，2018 年 4 月 16 日获批用于中或高危、既往未接受过治疗的晚期肾细胞癌患者；③基于CheckMate 142研究的结果，2018 年 7 月 10 日获FDA加速批准，用于治疗 12 岁及以上既往接受氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康治疗后进展的MSI-H/dMMR转移性mCRC（此次已转为常规批准）；④基于CheckMate 040研究的结果，2020 年 3 月 10 日获批用于既往接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌；⑤基于CheckMate 227研究的结果，2020 年 5 月 15 日获批用于PD-L1表达≥1（伴随诊断抗体号28-8）且EGFR/ALK阴性转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗；⑥基于CheckMate 9LA研究的结果，2020 年 5 月 26 日，O+Y+2 个周期含铂双药获批用于EGFR/ALK阴性转移或复发性NSCLC的一线治疗；⑦基于CheckMate 743研究的结果，2020 年 10 月 2 日，O+Y获批用于不可切除的恶性胸膜间皮瘤的一线治疗；⑧基于CheckMate 648研究的结果，2022 年 5 月 27 日，O+Y获批用于晚期或转移性食管鳞癌的一线治疗。
▲O+Y获FDA批准情况
参考文献：
[1]FDA官网.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-nivolumab-ipilimumab-unresectable-or-metastatic-msi-h-or-dmmr-colorectal-cancer
[2]2025ASCO GI会议摘要.
[3]2024ASCO GI会议摘要.
[4]Venderbosch S, et al. Mismatch repair status and BRAF mutation status in metastatic colorectal cancer patients: a pooled analysis of the CAIRO, CAIRO2, COIN, and FOCUS studies. Clin Cancer Res. 2014;20(20):5322-30..
[5]Lenz HJ配资之家公司, et al. First-line (1L) nivolumab (NIVO) + ipilimumab (IPI) in patients (pts) with microsatellite instability-high/mismatch repair deficient (MSI-H/dMMR) metastatic colorectal cancer (mCRC): 64-month (mo) follow-up from CheckMate 142. 2024 ASCO GI 97.
发布于：江苏省